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珍稀动物药熊胆研究概况

2019-02-13 14:56:35

[摘要]：本文综述了熊胆的化学成分、药理作用、临床应用、天然熊胆与引流熊胆及熊去氧胆酸比较研究情况。熊胆活性强、疗效显著、不良反应小。引流熊胆及天然熊胆化学成分和药理作用有一定的相似性，改进引流熊胆的技术，是保证引流熊胆产业健康发展的关键。熊胆的医疗作用是多种成分的共同作用，用熊去氧胆酸代替熊胆值得探讨。建议对熊胆的药效进行再评价，研究熊胆合理使用。
[关键词]：天然熊胆；引流熊胆；化学成分；药理作用;临床应用
[中图分类号] R931   [文献标志吗]A   [文章编号] 1003-3734（2012）09-0952-05

Research of  rare animal  medicine  bear gall
CHEN Yan-hong^[1], XUE Hong-wei^[¹^] , ZHOU Chao fan^[²^]
(1 Nantong Jinhua Pharmaceutical Co.Ltd.,Nantong 226005,China;
2 Institute of Basic Theory in China Academy of TCM，Beijing 100700.China)

[Abstract]: The article states chemical ingredients , pharmacology ,clinical practice of bear gall as well as the comparisons between natural bear gall, drainage ones and ursodesoxycholic acid. Natural bear gall has high ac-tivity and is effective in treatment with little side-effect.The chemical ingredients and pharmacology of drainage gall and natural one are similar that improvement of technology of drainage gall is the key to ensure prosperous delelop-ment of industry of drainage bear gall.The efficacy of bear gall is generated by the combination of several ingredi-ents thus the replacement of bear gall by ursodesoxycholic acid is worth exploring deeply.It is suggested that phar-macology of bear gall should be reevaluated to ensure correct usage of bear gall.
[Keywords]: natural bear gall;drainage bear gall;chemical ingredients;pharmacology;clinical practice;
熊胆为熊科动物黑熊Selenarctos thibetanus Cuvier或棕熊Ursus arctos Linnaeus的干燥胆。熊胆胆仁依性状分为金胆(琥珀胆或铜胆)、菜花胆及铁胆(黑胆)三种。现广泛采用无管活体引流熊胆汁冷冻干燥而成、即引流熊胆，国家药典附录27有记载。引流熊胆已批准作为药用，名为熊胆粉，2010年《中华人民共和国药典》收载熊胆胶囊、熊胆救心丸、熊胆痔灵栓（膏）等4个品种^[1]。熊胆为传统珍稀药材，《药性论》曰：“熊胆主小儿五疳，杀虫，治恶疮”。《本草纲目》曰：“熊胆苦入心，寒胜热，手少阴，厥阴，足阳明经药也。故以凉心，平肝，杀虫，为惊痫，痊忤，翳障，疳痔，虫牙，蛔痛之剂焉”。熊胆具有清热、解毒、明目、杀虫之功效，用于治疗热毒所致的咽喉肿痛、黄疸、小儿惊痫、疳疾、蛔虫痛、目翳、疮痈、恶疮等症^[2]。熊胆以其活性强、疗效显著、不良反应小而被广泛应用于临床。现对熊胆近来的研究作一综述，为熊胆的开发、使用提供科学依据和参考。
1   化学成分^[3]
熊胆含有胆汁酸类、胆固醇与胆色素类、脂肪酸类、氨基酸类和无机元素类。
1.1 胆汁酸类
胆汁酸是熊胆的主要有效成分，主要为熊胆特有的熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA），优品可达70%以上，并有鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid,CDCA，为熊去氧胆酸的差向异构体）、胆酸（cholic acid,CA）及去氧胆酸（DCA）等。这些胆酸绝大多数与牛磺酸（taurine）、甘氨酸（glycine）结合，并形成钠或钙盐而存在，如牛磺熊去氧胆酸（taurour-sodeoxycholic acid，TUDCA）、牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）、牛磺胆酸（TCA）及甘氨去氧胆酸。熊去氧胆酸熔点202℃，旋光度+53.07°，可与其他动物胆区别。琥珀胆中牛磺熊去氧胆酸在总胆汁酸中平均含量达70.9%，红棕色和青棕色的熊胆含牛磺熊去氧胆酸的量最高。活熊取胆的胆汁中熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸均高于商品熊胆的含量。
1.2 胆固醇与胆色素类
天然熊胆胆固醇含量一般为0．56％-0．59％，平均为0 57％，引流熊胆一般为0．57％～0．72％，平均为0．64％。天然熊胆胆红素含量一般为0．396％～0．40％，平均为0. 40％，引流熊胆一般为0．188％-0．253％，平均为0.2％^[4]。胆色素类主要是胆红素。金胆胆红素含量为（0.83±0.01）％、黑胆为（0.82±0.02）％、闽北胆为（3.59±0.05）％、东北胆不含胆红素。此外，有的熊胆尚含胆黄素及胆褐素，各种熊胆中未见胆绿素。
1.3 脂肪酸类
十四烷酸、十四烷酸-12-甲基、7-十六碳稀酸、十五烷酸-14-甲基、软脂酸、亚油酸、油酸、硬脂酸、花生四稀酸。
1.4 氨基酸类
含16种以上，包括Lys、Arg、Ser、Glu、Pro、Ala、Len、Phe、Gly及Tan等。其中有8～9种为人体必需氨基酸，以谷氨酸和天冬氨酸含量最高。
1.5 无机元素类
含Cr、Cu、V、Mn、Ti、Zn、Ni、Pb、Al、Sr、Ba、Ce、La、Ca、Mg、K、Na及P，其中人体必需微量元素平均含量为61.30μg/g，而钙、镁、磷的含量平均高达8124.7μg/g。

2   现代药理研究^[3-7]
2.1 对消化系统的作用
    保肝；利胆与溶胆固醇胆石；胆汁酸盐能促进脂肪、类脂质及脂溶性维生素的消化吸收。
2.2 对中枢神经的作用
镇静、镇咳；解痉；抗惊厥。
2.3 对心血管系统的作用^[5-7]
    降压；降血脂、抗血栓；天然熊胆、人工熊胆均能增加豚鼠离体心脏冠脉流量，降低耗氧量，降低冠脉阻力，且以后者为强。
2.4 抗肿瘤作用
    白血病细胞分化的分化诱导^[8]及抑制肿瘤作用^[9]。
2.5其他
    抗炎及免疫抑制作用；抗病原体作用（抗菌；抗病毒）；降血糖；抗疲劳、恢复体力。
2.6毒性^[3-5]
熊胆所含胆汁酸盐类毒性较小。大鼠皮下注射熊去氧胆酸钠与鹅去氧胆酸钠的LD₅₀分别为1250和961mg/kg。猴每天口服鹅去氧胆酸10～100mg/kg，连续1个月，未发现死亡。大剂量组出现腹泻，体重略减。各例的血细胞计数、血尿素氮、血浆白蛋白、谷草转氨酶（SGOT）、乳酸脱氢酶均保持正常范围，肝脏活检未见明显异常。鹅去氧胆酸慢性毒性实验表明，给猴连续服药6个月，可引起肝损害。另有报道，给孕猴服鹅去氧胆酸后，发现胎猴肝、肾与肾上腺皮质有损害。人工熊胆剂量高达1.0g/kg时作Ames试验、生殖细胞染色体畸变试验和微核试验，均未发现致突变和畸变作用。动物实验也未见熊去氧胆酸有致突变的作用，可能熊去氧胆酸不会于体内转变为有毒的石胆酸之故。
3 临床应用
通过查阅，在从汉代到清代的660种中医药学典籍(含8万多个传统方剂)中，约有366部著作记载了熊胆的功效应用及方剂配伍。主要包括《普济方》、《圣惠》、《圣济总录》、《鸡峰》、《千金》、《本草纲目》、《本草纲目拾遗》等^[10]。
3.1 传统用法
3.1.1 治虫咬心痛熊胆末，如大豆许，水调后服之（《卫生易简方》）。
3.1.2 治目赤障翳熊胆少许。化开，入冰片一、二片，铜器点之。或泪痒，加生姜粉些许（《齐东野语》熊胆丸）。
3.1.3 治五痔十年不瘥涂熊胆，取瘥止（《千金方》）。
3.1.4 治风虫牙痛熊胆三钱，片脑四分。上为末，用猪胆汁调搽患处（《摄生众妙方》）。
3.1.5 治小儿惊痫熊胆二大豆许，和乳汁及竹沥服，并得去心中涎。（《食疗本草》）
3.1.6 治小儿一切疳疾，心腹胀，爱食泥土，四肢壮热熊胆一钱（研），麝香半钱（研），壁宫一枚（去头、足、尾，面裹煨熟，研），黄连（去须，取末）一钱。上同研极细，以蟾酥和丸，黍米大。每服五丸，米汤送下。量大小加减，无时（《小儿卫生总微论方》熊胆麝香丸）。
3.1.7 治疳羸瘦熊胆、使君子仁各等分。研细，放入瓷器中，蒸熔，宿蒸饼，就丸麻子大。米饮送下二十丸，无时（《小儿卫生总微论》熊胆丸）。
3.1.8 治小儿奶疳黄瘦体热心烦熊胆一分，青黛半两，蟾酥半两，黄连末半两，牛黄一分。上药，都研如粉，以猪胆汁和丸，如绿豆大。每服以粥饮下五丸，日三服，量儿大小，加减服之（《圣惠方》）。
3.1.9 治疗蛔心痛熊胆如大豆，合水服，大效；又方十年痔不差，涂熊胆，取乃止，神效，一切方不及也（《外台秘要》）。
3.1.10 治疗毒恶疮   梅花点舌丹治疗毒恶疮，无名肿毒（《外科全集》）。
3.1.11 治疗肠风痔瘘   熊胆半两，人片脑少许，研和猪胆汁涂之（《寿域方》）。
3.2   现代临床与相应的中成药应用研究^[3]
3.2.1 肝胆疾病急性病毒性肝炎（熊胆疏肝利胆胶囊）、慢性乙型病毒性肝炎（复方熊胆乙肝胶囊）^[11]、黄疸型肝炎（熊胆注射液、熊胆菌陈口服液）^[12]、亚急性重症肝炎（熊胆肝泰冲剂）^[13]、肝胆结石（熊胆排石片）、胆囊炎（复方熊胆清肝颗粒）^[14]。
3.2.2 心脑血管疾病  冠心病心绞痛（熊胆救心丸）^[15]、急性肾性高血压等。
3.2.3 五官科疾病结膜炎^[16-17]、角膜炎^[18-19]、角膜宿翳、晶体混浊、急性虹膜睫状体炎^[20]、眼结膜创伤和翼状胬肉^[21]、非增殖性糖尿病视网膜病变（熊胆眼药水）^[22]、急慢性鼻炎（复方熊胆气雾剂）^[23]。
3.2.4 呼吸系统疾病：急性扁桃体炎^[24]、急性上呼吸道感染^[25]、肺炎^[26]、肺心病并霉菌感染（风热清胶囊、复方熊胆含片、熊胆川贝口服液、熊胆降热片、痰热清注射液）^[27]。
3.2.5 皮肤疾病痤疮^[28]、带状疱疹（熊胆胶囊、熊胆丸）^[29]。
3.2.6 外科肛肠科（熊胆痔疮膏、熊胆痔疮栓、熊胆胶囊）^[30]、骨折^[31]、烧伤^[32]。
3.2.7 其他白塞氏综合征^[33]、醒酒解酒^[34]、癫痫^[35]等。
3.2.8  不良反应鲁洪武^[36]等报道，1例胆囊炎患者因服用西藏产熊胆0.25g，即致急性尿潴留，24h不排尿。分析原因可能是熊胆中的牛磺脱氧胆酸的解痉作用，致使膀胱肌收缩无力，不能将尿排出。膀胱张力过高，尿道括约肌极度收缩，而致尿潴留。同时亦可能与血压下降有关。于秀娜等^[37]报道熊胆致肝功衰竭1例。王庆峰等^[38]报道痰热清致重症多形红斑型药疹1例。
4 引流熊胆研究
对熊的人工饲养并进行胆囊手术引流胆汁，我国从20世纪80年代逐步进行开发研究，品种主要为黑熊。引流熊胆技术最初进行研究的发源地在北朝鲜。我国首先从取胆技术方面取得成功，随之进行了化学成分、质量控制等项研究，药理、药效及临床研究，熊胆粉制剂开发研究、饲养技术，手术改进及人工养熊繁殖技术研究等。经过10余年的研究，熊胆粉作为国家卫生部批准的一类新药,在临床上已广泛使用^[39]。
目前引流熊胆常用于代替天然熊胆使用，但是二者究竟有多大的相似性，有许多学者进行了比较研究。引流熊胆中总胆汁酸含量与天然熊胆接近，但TUDCA含量比天然熊胆低，而TCDCA高于天然熊胆。这与薄层扫描法的测定结果基本一致^[40-42] 。天然熊胆胆红素含量平均为0．4％，引流熊胆平均为0．20％，表明天然熊胆含胆红素较引流熊胆为高^[43]。天然熊胆以天门冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸含量较高，而引流熊胆则以谷氨酸、天门冬氨酸、亮氨酸、赖氨酸含量较高^[40]。天然熊胆中测得10种无机元素，引流熊胆中可测得14种无机元素，各种元素含量差异较大^[44]。引流熊胆中某些成分的含量受饲料组成、引流年限、引流时间等多种因素的影响，可能会造成和天然熊胆的差异，这些有待于进一步的深入研究。
药理研究证实，人工引流熊胆及天然熊胆均能明显延长戊四氮所致小鼠惊厥的潜伏期，亦能抑制二甲苯引起的小鼠耳部肿胀。人工引流熊胆在解热、镇静、解痉、抑菌等作用方面与天然熊胆也相似。两种熊胆的LD₅₀无明显差别。引流熊胆和天然熊胆成分及药效接近^[3,45-46]。
引流熊胆及天然熊胆二者化学成分和药理作用虽在某些方面具有一定的相似性，但是从更广泛及某些独特方面，引流熊胆与天然熊胆的差别有待于进一步深入研究。
5．熊去氧胆酸
鉴于天然熊胆资源匮乏，人们就试图用人工合成的方法研制熊胆的主要成分熊去氧胆酸作为熊胆的代用品使用，熊去氧胆酸的化学合成方法按原料可分为3类：① 以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；② 以非胆酸类甾体物质(雄甾烯二酮)为原料；③熊去氧胆酸的7位羟基差向异构体一鹅去氧胆酸（CDCA)的全合成^[47]。目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中存在着反应操作不便、反应试剂昂贵、步骤多、分离困难、收率低等问题。
药理作用比较，熊去氧胆酸具有引流熊胆的利胆与溶胆固醇胆石、解痉、影响消化、抗惊厥、心血管系统的作用、抗癌、降血糖等作用，但不具有引流熊胆的心脏、胃肠双向调节、镇静、镇咳、抗炎、免疫抑制作用、抗病原体作用、抗疲劳、恢复体力等作用^[3]。临床熊去氧胆酸用于预防及治疗胆固醇性胆结石及结石引起胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等；治疗酒精性和脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝炎等胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎；另用于治疗高脂血症、回肠病变所致脂肪泻、胆汁反流性胃炎^[48-49]。但人工熊去氧胆酸可见恶心、呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、心动过速等不良反应^[48]。天然熊胆粉易被人体吸收，在酶作用下降解没有残留，不污染环境，没有相应不良反应。

6 讨论
目前熊胆的化学成分和药理活性均已得到证实,并且在临床应用上也已经取得了明显的疗效。既然熊胆的医疗作用不只是熊去氧胆酸起作用，而是多种成分的共同作用，用熊去氧胆酸代替熊胆值得探讨。引流熊胆成功给熊胆这一珍稀药材提供了丰富的药源，但如何更进一步改进人工引流熊胆的技术和方法，将是保证引流熊胆产业健康发展的关键。另一方面，应对熊胆的药效进行再评价，研究熊胆合理使用，把有限的资源用在治病救人的刀刃上，让珍稀的熊胆粉更好地为疑难重症病人服务。

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